دانلود رایگان


ارتباط پلی مورفیسم Tru9I گیرنده ویتامین (VDR) D با - دانلود رایگان



دانلود رایگان سرطان پستان شایعترین سرطان در بین زنان است که هزینه‌های سنگینی را به بیمار و جامعه تحمیل می‌کند. بنابراین بررسی فاکتورهایی که ما را در پیش‌آگاهی و تشخیص کم

دانلود رایگان
ارتباط پلی مورفیسم Tru9I گیرنده ویتامین (VDR) D با سرطان پستان» در شمال ایرانسابقه و هدف :سرطان پستان شایعترین سرطان در بین زنان است که هزینه های سنگینی را به بیمار و جامعه تحمیل می کند. بنابراین بررسی فاکتورهایی که ما را در پیش آگاهی و تشخیص کمک کند، بسیار ارزنده خواهد بود از جمله این فاکتورها بررسی های ژنتیکی می باشد. وپژوهشهای زیادی نشاندادهاند که سطح ویتامینDرابطه معکوس با میزان ابتلا و پیشرفت بیماری دارد و از آنجا که گیرنده ویتامینDیعنیVDR واسطه اثرات ضدسرطانی ویتامینDمی باشد، لذا بررسی پلی مورفیسم های ژن گیرنده می تواند کمک زیادی در شناسایی ارتباط میان این ژن و سرطان پستان بنماید.مواد و روش ها:در این مطالعه اثر پلی مورفیسمTru9I ژن VDR در احتمال بروز بیماری در میان جمعیت زنان مازندرانی بررسی شده و همچنین سطح سرمی ویتامینD در این جمعیت اندازه گیری شد.در این مطالعه مورد –شاهدی دو گروه از زنان شامل گروه مبتلا به سرطان پستان و گروه سالم انتخاب شدند واز آنها دو نمونه شامل خون تام (جهت استخراج DNA) و سرم (برای اندازه گیری سطح ویتامینD) تهیه شد. ابتدا سطح سرمی ویتامینD با روش کمی لومینسانس اندازه گیری شد و سپس قطعات ژنی مربوط به پلی مورفیسم Tru9Iبر روی ژن VDR با روش PCR تکثیر شد و ژنوتیپ آنها تعیین گردید.نتایج :میانگین سطح سرمی ویتامینD در افراد بیمار587/12 میکروگرم بر دسی لیتر و در افراد کنترل026/20میکروگرم بر دسی لیترتعیین شد وبین سطح سرمی ویتامین D بابیماری ارتباط معا دار دیده شد (009/0=P). فراوانی الل هایUبرای گروه بیمار وسالم65/.وu برای گروه بیمار و سالم است%35/0مقدار P برای الل U، uبرابر 796/.اندازه گیری شد.بررسی نسبت شانس نشان داد که احتمال ابتلا به سرطان پستان در افراد با ژنوتیپuu تقریبا14/1برابر می باشد.این مطالعه نشان داد که ارتباط بین پلی مورفیسمTru9Iبا بروز سرطان پستان معنی دار نیست ولی ارتباط کاهش سطح ویتامینD با افزایش احتمال ابتلا به این سرطان کاملاً معنی دار است.
کلید واژه ها: مطالعه موردی شاهدی ,سرطان پستان,پلی مورفیسم ژنTru9I, گیرنده ویتامین
فهرست مطالب
3H225 0 .1..........................................................................................................26
3H2250 .1................................................................................................................29
3H2250 .1..........................................................................................................30
T) ....................................................................................................48
فهرست اشکال
فهرست جداول
فصل اول
کلیات
مقدمه :
سرطان چیست:
سرطان بیماری سلول ها است نتیجه تکثیر غیر طبیعی سلول های نئوپلازیا است که منجر به تشکیل توده سلول های غیر طبیعی نئوپلاسم می شود .
مفهوم سرطان یعنی رشد کنترل شده ایی که منجر به ایجاد حالتی می گردد که در آن زمان چرخه سلولی سلول های سرطانی کوتاهتر از همان سلول ها در حالت طبیعی است .
سرطان وقتی ایجاد می گردد که ژن ها درون یک سلول طبیعی دچار جهش شوند جهش به طور تصادفی یا در اثر عوامل جهش زا ایجاد می شود که برخی از مواد شیمیایی واشعه های مضر از جمله جهش زاها هستند.
سلول های سرطانی نیز در یک عضو اجتماعی از سلول ها را به وجود می آورند که متاسفانه به صورت یک اجتماع سلولی مخرب یا تومور بدخیم در می آید که ما اصطلاحا به آن غده سرطانی می گوییم واین غده های سرطانی در هر جایی از بدن که به وجود آیند از جنس همان سلول های بافت مخصوصی است که سرطانی شده و اجتماعی از سلول های مخرب وسرطانی را به وجود می آورد .
بیماری نئو پلاستیک به علت عدم پاسخ دهی سلول های سرطانی به مکانیزم های کنترلی حاکم بر رفتار طبیعی بدن و خروج ازحالت هموستاز بدن در تکثیر ,تزاید,تمایزوغشا سلولی تغییراتی ایجاد می شود که منجر به نئوپلاسم می شود(ميرمالك وهمکاران, 1388).
سرطان پستان:
سرطان پستان بیماری شایعی است، بطوری که %10 کلانواع سرطان ها را در جمعیت زنان ومردان تشکیل می دهد و دومین سرطان شایع پساز سرطان ریه می باشد(بارتو وهمکاران1,2000).سرطان پستان شایعترین سرطان دربین زنان بوده بطوریکه%22 کل انواع سرطان را در زنان شامل می شود وپنجمین عامل مرگ ومیر ناشی از سرطان در میان زنان ایرانی گزارش شده است (ميرمالك و همکاران, 1388)سرطان سینه بیماری است که در سلول های بدخیم از بافت سینه منشا گرفته به طور نامنظم و فزاینده ایی تکثیر می یابند و بدون اینکه موجب عکس العمل تدافعی و تهاجمی در سیستم ایمنی بدن شوند از سیستم ایمنی و دفاعی عبور می کنند. سرطان سینه معمولابه صورت یک توده بدنی درد وسفتی در قسمت فوقانی و خارجی سینه شروع می شود و سرطان ممکن است به غدد لنفاوی ناحیه گودی زیر بغل و بعد از ان در سرتاسر بدن گسترش یابد(اسبومه وهمکاران,2002)2. وضعیت جغرافیایی,وضعیت زندگی ,سن ازدواج وچاقی از جمله عوامل محیطی مستعد کننده ی ابتلا به سرطان سینه به شمار می روند(اسوز وهمکاران,2005)3.
بیان مساله:
سرطانپستان بيماري شايعي است، به طوريکه 10٪کلانواع سرطان ها را در جمعيت زنان ومردان تشکيل مي دهد و دومين سرطان شايع ساز سرطان ريه مي باشد(واینیو,2001)4سرطان پستان شايعترين سرطان در بين زنان بوده به طوري که22٪کل انواع سرطان را در زنان شامل مي شود(پورکین وهمکاران, 2003,)5.سرطان پستان جزﺀ ژنتيکي قوي دارد،به طوري که خطر بروز سرطان پستان براي خانم
با يک ويا بيش از يک خويشاوند درجه يک مبتلا به اين سرطان،به ترتيب سه و ده برابر مي باشد(نوسبایوم وهمکاران, 2001 1;اندرسون و همکاران 2005 2).بر اساس منبع ديگري خطر بروز سرطان پستان براي زنان تاسن80سالگي در صورت نداشتن هيچ خويشاوند درجه يک مبتلا به اين سرطان7.8٪ و براي زنان بايک و يا دو خويشاوند درجه يک مبتلا به ترتيب13٪و21٪خواهد بود(پورکین وهمکاران ,2003) .با توجه به مشكلات مختلف اجتماعي،اقتصادي و . . . ناشي از فركانس بالاي سرطان پستان در انسان، مي توان به لزوم انجام تحقيقات در مورد علل بروز آن پي برد. بر اساس تحقيقات مختلف انجام شده ، تاثير ويتامينDوگيرندهاش(VDR) برعملكرد چرخه سلولي تا حدودي نشان داده شده است.فرم فعال ويتامينD يعني1,25(OH)2D3 تنظيم کننده بالقوه اي در کنترل رشد و تمايز سلولي بوده و شواهد اخير نشان مي دهند که در مرگ سلولي،تهاجم توموري و رگ زايي نيز نقش دارد،به نحوي که ميتوان گفت که در تنظيم بروز و پيشرفت سرطان نقش دارد. مسير کلاسيک سنتز1,25(OH)2D3شامل هيدروکسيلاسيون موقعيتهاي25و 1ويتامينD3جذب شده از طريق روده و يا ساخته شده در پوست،به ترتيب در کبد و کليه است.اما اخيراً کنترل متابوليسم موضعي1,25(OH)2D3در بافت ها توسط هيدروکسيلازهاي بافتي به خصوص ﺁنزيم کاتابوليزه کننده اصلي يعني24- هيدروکسيلاز مورد توجه است.مسير کلاسيک سيگنالينگ1,25(OH)2D3 باواسطهVDRکه نوعي فاکتور نسخه برداري براي ژن هاي هدف1,25(OH)2D3 است، صورت مي گيرد. اثرات اين مسير شامل مهار رشد سلولي و نيز مهار تهاجم توموري است. مسير هاي سيگنالينگ سيتوپلاسمي که به طور روزافزوني در حال شناسايي هستند نيز احتمالا در کنترل رشد و تمايز سلولي نقش دارند،اما اين مسيرها در مرگ سلولي نيز نقش دارند. 1,25(OH)2D3داراي اثرات مهار کنندگي مهمي بر G1/S Checkpoint سيکل سلولي با افزايش بيان مهار کننده هاي کينازي وابسته به سايکلين هايP27و P21و نيز با مهار سيکلينD1است 1,25(OH)2D3.ممکن است که موجب القا مرگ سلولي يا به طور غير مستقيم ازطريق اثر برروي گيرنده رشد شبه انسوليني و فاکتور آلفاي نکروز توموري و يا به طور مستقيم از طريق سيستم خانوادهBcl-2، مسير سرﺁميد،گيرنده هاي مرگ به عنوان مثالFas )و مسير هاي پروتيين کينازي فعال شده توسط استرس(P38و کينازNترمينال شود. اثر مهارکنندگي 1,25(OH)2D3بر تهاجم و متاستاز توموري نشان داده شده و مکانيسم آن شامل مهار سرين پروتئينازها،متالو پروتئينازها و رگ زايي است. مدارک دال بر اثر ويتامينD3بر سرطان شامل شواهدآزمايشگاهي مبني بر تاثير ويتامينD3 بر رشد سلولي،تمايز سلولي،مرگ سلولي،تهاجم ومتاستاز توموري؛ و نيز شواهد اپيدميولوژيکي درارتباط با همبستگي بين وقوع و ميزان پيشرفت سرطان با اختلال در متابوليسم ويتامينD3 و برخي از پلي مورفيسم هاي ژنVDRاست.ضمنا آنالوگ هايي از ويتامينD3به عنوان عوامل شيمي درماني سرطان معرفي شده اند,(نوسبایوم وهمکاران 2001 ;فنگ وهمکاران,20001).تحقیقات نشان مي دهند که 1,25(OH)2D3موجب مهار رشد سلولي و نيز القاء مرگ سلولي در سلول هاي سرطاني پستان هم درIn vitroو هم درIn vivoميشود( والرانس و همکاران,2004 2).VDRدرغدد پستان طبيعي بيان مي شوند، يعني جايي که به عنوان عامل مهار تکثير و القاء کننده تمايز سلولي عمل مي کند و اين نشان مي دهد که1,25(OH)2D3در تنظيم مهار رشد سلولهاي اپيتليال پستان نقش دارد(والش وهمکاران,20033).ضمناً ميزان بيان ژنVDRيعني سطحmRNAاين ژن در سرطان پستان همانند سرطان هاي کولون و ريه کاهش و در سرطان تخمدان شديدا افزايش مي يابد(چکارباتی و همکاران, 42009).ژنVDRبا طولي بالغ برKb75درمنطقه كروموزومي12q12-q14 قرار داشته وداراي پلي مورفيسم هاي مختلفي است كه ارتباط برخي از آنها با بعضي از بيماري ها بررسي شده است. پلي مورفيسمFokI که در سمت′ 5ژنVDRدر اگزون2قرار دارد، موجب كوتاه تر شدن محصول پروتئيني اين ژن مي شود. زيرا اين پلي مورفيسم در كدون1اين اگزون روي مي دهد ودرنتيجه ترجمه از كدون4شروع مي شود. اگر اللfباشد محصولپروتئيني427اسيد آمينه، ولي اگر اللF باشد محصول پروتئيني بدست مي آيد كه فاقد سه اسيد آمينه اول بوده(424aa)وفعاليت نسخه برداري بيشتري دارد. ساير جايگاه هاي پلي مورفيك اين ژن، يعنيBsmI وTaqI اثری بر محصول پروتئيني حاصل ندارند،زيرا جايگاه پلي مورفيكBsmIدر اينترون8 قرار دارد وجايگاه پلي مورفيكTaqIواقع در اگزون9به گونه اي است كه هر دو الل آن همان اسيد آمينه يعني ايزولوسينراكد مي كنند. مكانيسمي كه از طريق آن اين پلي مورفيسم ها ممكن است بر روي عملكرد محصول ژنVDRتاثير بگذارند، مشخص نيست، اما احتمالا ازطريق تاثير بر روی پايداري mRNA،تنظيم فعاليت نسخه برداريوكارايي ترجمه موجب تغيير عملكرد اين ژن ميشوند(,ماکشیما و همکاران,2002 1;حمیدی و همکاران2003).تاكنون تحقيقات مختلفي در ارتباط با بررسي همبستگي بين پلي مورفيسم هاي مختلف ژنVDRبا سرطان پستان در برخي جمعيتهاي انساني انجام شده است.نتايج بدست آمده از اين تحقيقات بسته به نوع جمعيت مورد مطالعه و نيز نوع جايگاه هاي پلي مورفيك بررسي شده متفاوت بوده، به طوري كه برخي به وجود همبستگي و بعضي ديگر به عدم وجود همبستگي اشاره كرده اندبنابراين انجام تحقيقات در جمعيتهاي ديگر از جمله جمعيت كشورمان براي نتيجه گيري هر چه صحيح تر در مورد همبستگي بين جايگاه هاي پلي مورفيك مختلف ژنVDRبا سرطانپستان الزامي است.
ضرورت انجام تحقیق: در این زمینه تحقیقات زیادی در نقاط مختلف دنیا و در میان جمعیت های مختلف قومی و نژادی انجام گرفته است و نتایج حاصله ضد و نقیض بوده به طوریکه نتایج قطعی تاکنون به دست نیامده است. با توجه به اهمیت موضوع و افزایش روز افزون شیوع بیماری و اختلاف نظر ها و خلاء های تحقیقاتی که وجود دارد و نظر به اینکه نتایج تحقیق فواید احتمالی نظری و عملی زیادی در پیشگیری، تشخیص و حتی احتمالاً درمان آن خواهد داشت، ما را بر آن داشت که تحقیق حاضر را بر پایه تحقیقات گذشته در میان جمعیت زنان استان مازندران انجام دهیم، تا شاید نتایج حاصله ما را یک گام به اهدافمان نزدیک تر کند.
اهداف پژوهش:
اهداف اصلي :
1-تعیین ارتباط جایگاه پلی مورفیک شایع ژن گیرنده ویتامین(VDR)D ، یعنی جایگاه Tru9Iبا سرطان پستان
2- تعیین ارتباط سطح ویتامینD سرمی با بروز سرطان پستان
اهداف فرعي:
ارتباط پارامترهای دموگرافیک با بروز سرطان پستان
- هدف کاربردی:
پیش بینی و پیشگیری از سرطان پستان.
- فرضیات:
1) همبستگی بین آلل ها و ژنوتیپ های مختلف جایگاهTru9I ژن VDR با سرطان پستان ارتباط معنا داری دارد.
2) کاهش سطح ویتامین D با بروز این سرطان ارتباط معنا داری دارد
واژه ها Exon: قسمتی از ژن که شامل توالی های کد کننده اسید های آمینه می باشد.
Intron: قسمتی از ژن که بین دو اگزون قرار می گیرد و فاقد توالی های کد کننده اسید های آمینه است.
Haplotype: دو یا چند جایگاه موجود بر روی یک کروموزوم.
Genotype: هویت ژنتیکی یک فرد، مجموع ژن های یک فرد ژنوتیپ او را تشکیل می دهد اما در اصطلاح اشاره به یک ژن با جایگاه خاص دارد.
PCR (polymerase chain reaction): چرخه های تکرار شونده ای است که درآن به کمک پرایمر ها و با کمک آنزیم پلی مراز از روی یک DNA الگو، عمل همانند سازی انجام می گیرد.
Primer: مولکولی است که دو انتهای قطعه مورد نظر برای تکثیر با PCR را شناسایی کرده و به آن می چسبد.
Promotor: توالی در انتهای5 ژن که میزان بیان ژن را کنترل می کند.
Polymorphism: چند شکلی، توالی هایی که از فردی به فرد دیگر متفاوتند.
Restriction enzyme: آنزیم محدود کننده، آنزیمی که برای برش DNAدو رشته ای در یک توالی خاص به کار می رود.
RFLP (Restriction Fragment Length polymorphism): اختلاف بین اندازه قطعات DNA حاصل از برش توسط آنزیم های محدود کننده.
Homozygote: جانداری که ژنوتیپش بر اساس دو الل یکسان مشخص شود.
Hetrozygote: جانداری که حاوی دو الل مختلف در منطقه مربوطه روی کروموزوم های مشابه باشد.
AKT: یک پروتئین کیناز نوع Bکه نقش کلیدی در فرایند های سلولی نظیرمتابولیسم گلوکز، آپوپتوزیس، تکثیر سلولی رونویسی و مهاجرت سلولی ایفا می کند.
PI3K:Phosphatidylinositol 3-kinases فسفواینوزیتید 3- کیناز یک دسته آنزیمی است که در تعدادی از عملکرد های سلولی نظیر رشد سلولی، تکثیر، تمایز، جابجایی های درون سلولی دخالت دارد.
RAS: دسته ای از پروتئین های درون سلولی هستند که SmallGTPase نامیده می شوند و در انتقال سیگنال درون سلولی نقش دارند. نام RAS به نام ژن کد کننده آن بر می گرددومخففRatsarcomaمیباشد.
MEK/ERK:mitogen-activated protein kinaseپروتئین کیناز های شرکت کننده درتنظیم تکثیر طبیعی سلول.
PTEN:phosphatase and tensin homolog یک پروتئین- لیپید فسفاتاز با فعالیت ضد توموری قوی.
BRCA: geneBreast cancerیک ژن که محصولش سرکوبگر تومور های پستانی است. در واقع محصول این ژن ترمیم کننده DNAدو رشته ای است و در صورتی که جهش یابد می تواند خطر وقوع سرطان پستان را افزایش دهد.
Cdk: cyclin-dependent kinase کیناز وابسته به سیکلین.
Rb: Retinoblastoma protein یک پروتئین سرکوبگر تومور در شبکیه (یا رتینو بلاستوما).
Bcl:B cell lymphomaپروتئین های آنتی آپوپتوزیس.
ERP57: endoplasmic reticulum proteinیک پروتئین محلول در شبکه آندوپلاسمی که یک تیول- دی سولفید اکسیدو ردوکتاز است.
SRC: نام کوتاه شده , sarcomaیک پروتو انکوژن است که کد دهنده یک تیروزین کیناز است.
Cyclin-dependent kinaseinhibitor:INK4 پروتئین بازدارنده کیناز وابسته به سیکلین.
1-1شناخت ساختمان پستان:
پستان عضوی است که از غدد تولید کننده شیر و مجاری شیر تشکیل شده است بافت پستان شامل غدد خاصی به نام لوبول است واطراف این غدد و مجاری را بافت چربی وبافت نگهدارنده در بر گرفته اند که تعداد آن ها 20-15عدد است هر لوب شامل تعداد زیادی غدد کوچک تر به شکل خوشه ایی است که وظیفه تولید شیر دارند(عطایی, 1390).
هر پستان شامل9-6سیستم مجرایی مستقل است که از نوک پستان (nipple) تا ماهیچه پکتورال امتداد دارد شیر در لوبول ها ساخته می شود و این مجاری شیری, شیر تولید شده در داخل هر لوب را جمع آوری کرده و مستقیما از هر لوب به نوک پستان می ریزد. پستان ها هم چنین دارای رگ های خونی ولنفی هستند و اکثر رگ های لنفی در پستان به گره های لنفی زیر بغل منتهی می شوند و گاهی نیز به غدد لنفی زیر بغل منتهی می شوند سلول های سرطان ممکن است وارد رگ های لنفی شده وبه گره های لنفی منتشر شوند(عطایی,1390).
1)دیواره قفسه سینه 2 ) ماهیچه پکتورالیس 3) لوبول ها 4) نوک پستان 5)هاله 6)مجرای شیر 7)بافت چربی 8)پوست
شکل1-1:بافت نرمال پستان
1-2سیستم لنفاوی در پستان:
برای اولین بار یک پزشک هلندی به نام camper سیستم لنفاوی را به همراه غدد لنفاوی در سال 1770 شناسایی کردسیستم لنفاوی یکی از اصلی ترین راه های گسترش سرطان پستان است سیستم لنفاوی شامل گره های کوچک است که لوبیایی شکل اند و از گروه های سیستم ایمنی بدن هستند و از طریق رگ های لنفاوی اتصال پیدا می کنند عروق لنفاوی شبیه ورید های کوچکی هستند که مایع شفافی به نام غدد لنفاوی را در اطراف پستان حمل می کنند سلول های لنفاوی پستان می توانند وارد عروق لنفاوی شوند و در رگ های لنفاوی شروع به رشد کنند بیشتر عروق لنفاوی توسط غدد لنفاوی(گره لنفاوی) زیر بغلی رهبری می شوند و اگر سلول های سرطان به گره لنفاوی برسند باعث حفظ رشد می شوند که آن ها علت متورم شدن گره ها می باشند ودر این صورت نیاز به تشخیص پزشک است که آیا سرطان در غدد لنفاوی نفوذ کرده و در جریان خون رفت وآمد می کند که در این صورت باعث ایجاد سرطان در بافت های دیگر می شود (تانیس وهمکاران ,2003 1).
1-3توده های پستانی:
تود ه های پستان یکی از شایع ترین تغییرات غیر طبیعی این عضو است و به نسبت زیادی در زنان دیده می شود( قاسم زاده, 1387).
توده پستان به دو دسته تقسیم می شوند
1-3-1تود های خوش خیم :
تود ه های پستانی در زنان زیر 40 سال در بیشتر مواقع خوش خیم است و نیاز به هیچ گونه اقدامات درمانی
ندارد تغییرات فیزیولوژیک هورمونی در بافت غدد پستان در زنان جوان عامل ایجاد کننده این تود ه ها می
باشد فیبرو آدنوم ,فیبروکیستیک ونکروز چربی ویا کیست های مادر زادی می توانند در خانم های جوان ایجاد توده کنند.
1-1-1-1کیست:کیست ها حاوی مایع هستند که از اتساع بخشی از بافت غددی پستان به وجود می آیند
1-3-1-2فیبروکیستیک:پستان دارای کیست هایی است که توسط نسوج سفت احاطه شده این ضایعات ممکن است دردناک یاحالت غده غده باشد.
1-3-1-3فیبروآدنوم:توده متحرک بدون درد مدور با قوام پلاستیکی یاغضروفی است معمولا در سنین پایین تر شایع تر است معمولا منفرد است ولی گاهی می تواند متعدد هم باشد .
1-3-1-4نکروز چربی :نکروز چربی در پستان از تغییرات بافت چربی به دنبال ضربه به پستان ایجاد می شوند( قاسم زاده, 1387).
1-3-2توده های بدخیم:
بدخیمی های پستانی نیز درصد کمی از توده های پستانی از جمعیت زنان جوان را تشکیل می دهند که تشخیص به موقع آن میزان مرگ ومیر را به طور قابل توجهی کاهش می دهد .
تومور های بدخیم به 2 گروه مهاجم و غیر مهاجم تقسیم می شوند :
1-3-2-1 کارسینوم غیر مهاجم
شامل کارسینوم لوبولی درجا وکارسینوم مجرایی درجا می باشد.
الف) کارسینوم مجرایی درجا:که توسط غشای پایه محدود شده و به استروما و فضای لنفاوی و عروقی تهاجم نمی یابد که دارای پیش آگهی زیاد است .
ب )کارسینوم لوبولی درجا:که بر خلاف کارسینوم مجرایی درجا نمای یکنواختی دارد و ایجاد توده نمیکند .
1-3-2-2کارسینوم مهاجم
الف )کارسینوم مهاجم مجرا: شایع ترین نوع سرطان است و این تومور توده سفت وقابل لمس ایجاد می کند .
ب )کارسینوم لوبولی مهاجم:از سلول های مشابه کارسینوم مجرا تشکیل شده معمولا چند مرکزی ودو طرفه بوده و کمتر از 20% سرطان ها را شامل می شود .
ج )کارسینوم مدولاری:2%از سرطان پستان را شامل می شود .
د)کارسینوم التهابی:یک پستان بزرگ شده ومتورم و غالبا بدون یک توده قابل لمس است ودارای یک پیش آگهی بسیار بد است.
ذ)کارسینوم کلوئید: یک کارسینوم نادر است و از نظر ماکروسکوپی نرم و ژلاتینی است و اکثرا رسپتور های هورمونی ایجاد می کند.
ر)کارسینو م توبولی: به ندرت به شکل توده قابل لمس تظاهر میابد متاستاز به غدد لنفاوی نادر بوده وپیش آگهی عالی دارد( قاسم زاده, 1387).
شکل1-2:مقایسه مجاری سالم و مبتلا به سرطان غیر تهاجمی و مبتلا به سرطان تهاجمی
1-4ریسک فاکتورهای موثر در ایجاد سرطان پستان:
1-4-1سابقه فامیلی :
سابقه فامیلی یکی ازفاکتورهاي مهم سرطان پستان می باشد. بررسی های اپیدمیولوژیک متعددي نشان داده است که سابقه فامیلی اهمیت زیادي درپیش بینی بروز این سرطان دارد. به طوري که چنانچه یک فامیل درجه1مثل خواهر ،مادرویادختر سرطان پستان داشته باشد خطر بروز دو برابرافزایش مییابد و دو فامیل درجه1خطربروزراپنج برابر میکند. اگر فامیل درجه2مثل خاله، مادربزرگ ونوه وفامیل درجه3مثل دخترخاله نیزمبتلاباشند خطر بروز درشخص افزایش مییابد. به هرحال،هرچه نسبت فامیلی نزدیکتر باشد،سن افرادمبتلا کمتروتعداد افراد مبتلا درفامیل بیشتر باشد ،خطر بروز سرطان پستان بیشتر میشود نکته مهم دیگر بروز سرطان پستان دوطرفه درافراد فامیل وهمچنین سرطان پستان درمردان فامیل از ریسک فاکتورهاي مهم می
باشند(دی بردرتون و همکاران,20011).
1-4-2سن:
خطر ابتلا به سرطان سینه با افزایش سن افزایش میابد به عنوان مثال خطر ابتلا به این بیماری بعد از 40-50سالگی افزایش میابد .تحقیقات در کشورما حدود 10-15سال کمتر از سایر کشور هاست( عنصری و همکاران ,1390).
1-4-3سن اولین قاعدگی:
دخترانی که اولین ماهیانه آن ها قبل از سن 12سالگی است نسبت به آنان که قاعدگی دیرتری دارند درمعرض خطر بیشتری هستند زیرا هورمون استروژن بعد از بلوغ در خون دختران افزایش می یابد هرچه تعداد سال هایی که زن عادت ماهانه می شود بیشتر باشد او به مدت طولانی در معرض این هورمون قرار می گیرد و امکان ارتباط با این نوع سرطان بیشتر است(بوراس و همکاران ,1994).
1-4-4سن شروع یائسگی:
زنانی که سن یائسگی آنها نسبت به میانگین جامعه نسبت به زنانی که زودتر یائسه می شوند در معرض خطر بیشتری قرار می گیرندهرچه سن یائسگی بیشتر باشد بافت سینه بیشتر در معرض این هورمون ها قرار می گیردو خطر ابتلا به سرطان افزایش میابد.
1-4-5سن اولین زایمان:
زنانی که اولین زایمان آن ها بعد از 30سالگی بوده نسبت به زنانی که در سنین پایین تر زایمان داشته اند در معرض خطر بیشتری هستند.
1-4-6مدت زمان شیردهی:
خطر ابتلا به سرطان سینه در زنان با افزایش مدت شیر دهی کاهش می یابد خطر ابتلا در زنانی که به مدت 12ماه به کودکان خود شیر دادهاند نسبت به کسانی که مدت شیر دهی کمتر از 6 ماه دارند 28% کاهش داشته این میزان در زنانی که مدت شیر دهی 13-24 ماه داشته اند 40 درصد کاهش خطر دارند.
1-4-7سقط جنین:
از آن جایی که سقط جنین موجب قطع چرخه طبیعی هورمون های دوران بارداری می شود لذا خطر ابتلا به سرطان پستان را افزایش می دهد ( عنصری و همکاران, 1390).
1-4-8 استفاده از قرص های ضد بارداری :
یکی از عوامل تاثیرگذار در ابتلا به سرطان سینه قرص های ضد بارداری شناخته شده اند چون که ترکیبات اصلی قرص های ضد بارداری هورمون های استروژن و پروژسترون است و بر روی هورمون ها تاثیر مستقیم
گذاشته و خطر ابتلا به سرطان را افزایش می دهد .
1-4-9 اضافه وزن:
از آن جایی که سلول های چربی استروژن آزاد می کند خانم هایی که بعد از دوران نوجوانی10-15کیلوگرم وزن اضافه می کنند خطر ابتلا به این نوع سرطان بیشتر است .
1-4-10استفاده از درمان های جایگزین با هورمون :
این درمان عبارت است از مصرف استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون به صورت قرص,تزریق یا اشکال دیگر هورمون ها ترکیب شیمیایی هستند که بر فعالیت سلول ها یا اندام ها خاص اثر می گذارد استروژن وپروژسترون نیز نقش مهمی درزندگی بانوان دارند بدین صورت که باعث تنظیم عادت ماهانه و رشد بافت سینه می شوند این هورمون ها توسط تخمدان تولید می شوند اما ممکن است در آزمایشگاه از حیوانات وسایر گیاهان نیز به دست آیند جایگزینی هورمون با افزاش خطری متوسط برای سرطان همراه است .
1-4-11مصرف ویتامین:
مصرف ویتامین ها به صورت تکی می تواند اثر محافظتی داشته باشد ویتامینA,D,Eاسید فولیکو سلنیوم نیز درکاهش خطر ابتلابه سرطان نقش دارد( عنصریو همکاران , 1390).
1-5تأثيرمتقابل ژنتيك وزيست شناسي سرطان پستان:
سرطان یک بیماری ژنتیکی است که نباید با یک بیماری ارثی اشتباه گرفته شود این دو مفهوم عمیقا با هم تفاوت دارند بیماری های ارثی بیماری هایی هستند که از والدین به فرزندان ازطریق به ارث رسیدن یک ژن معیوب منتقل می شود اگرچه در موارد نادری سرطان نیز به ارث می رسد مانند (رتینوبلاستوما که یک توده ی بدخیم در چشم کودکان است)ولی این یک استثنا برای قانون کلی عدم توارثی بودن سرطان است و اغلب سرطان ها ارثی نیستند هرچند در برخی سرطان ها مثل سرطان پستان ممکن است یک جز توارثی برای ابتلا به این بیماری وجود داشته باشد بنابراین همه سرطان ها منجمله سرطان پستان منشا ژنتیکی دارند یعنی در اثر عملکرد غیر طبیعی ژن ها به وجود می آید در هر سلول انسان در حدود 35000 ژن وجود دارد جهش در یک ژن باعث ایجاد سرطان نمی شود بلکه سرطان وقتی به وجود می آید که جهش در ژن های کلیدی رخ دهد ژن های کلیدی به 3دسته تقسیم می شوند(ميرمالك و همکاران, 1388).
1)پروانکوژن ها: که مسئول پیشبرد رشد وتقسیم سلولی هستند.
2)ژن های سرکوب کننده تومور:که مهار کننده رشد سلولی هستندو عملکرد طبیعی این ژن ها سلول را از تقسیم شدن باز می دارد.
3)ژن های ترمیم کننده DNA:که مسئول ترمیم آسیب های وارده به ساختمان ژنتیکی سلول هستند
پرو انکوژن هاو انکوژن ها:
پروانکوژن هاژن های طبیعی هستند که دستور حرکت را در کنترل تقسیمات سلولی صادر می کنند اگر پروانکوژنی دچار تغییر در ماده ژنتیکی خود شود به انکوژن تبدیل می شود که سلول را وادار به تقسیم و تکثیر مکرر و خارج ازکنترل می نماید از شناخته ترین پروانکوژن ها می توان به cyclinD,c-Myc,her2/neuاشاره کرد(ميرمالك و همکاران, 1388).
ژن های سرکوب کننده تومورو ژن ترمیم کنندهDNA:
در مقابل ژن هایی که فرمان حرکت را صادر می کنند ژن هایی در سلول وجود دارد که فرمان ایست را می دهند اگر سلولی دچار جهش در ژ ن سرکوب کننده خود شود توانایی توقف را از دست می دهد توقف برای سلول الزامی است چرا که توقف در رشد و تکثیربه سلول اجازه می دهد که هرگونه آسیب به DNA را کشف کند و این ترمیم باید قبل از ورود سلول به مرحله بعدی تکثیر سلولی انجام شود تا از ورود سلول های بیمار به مرحله بعدی رشد پیشگیری شود در غیر این صورت DNA ناسالم کپی شده و 2 سلول دختری بیمار را پدید می آورد واین پدیده به صورت یک جهش دائمی در تولید سلول های جدید تداوم میابد بنابراین از عملکرد های مهم ژن سرکوب کننده تومور حفظ سلامتی DNA است یک نمونه بارز از ژن های سرکوب کننده تومورژن P53 است که شایع ترین تغییر ژنتیکی یافت شده در سلول های سرطان پستان می باشد آسیب به ژن در اکثر موارد به صورت اکتسابی در طول زندگی فرد رخ می دهد ولی در موارد نادری در حدود 1%موارد سرطان های تک گیر پستان (Spordic Breast Cancer)را شامل می شود ژن جهش یافته از پدر ومادر به فرزندان به ارث می رسد که باعث ایجاد سندرمی به نام li-frameniمی شود که استعداد مبتلا شدن به سرطان منجمله سرطان پستان را از سنین پایین تر خواهد داشت والبته این پدیده نادر است و حدود 100خانواده با این جهش ژنی و سندرم متعاقب شناسایی شده اند از دیگر ژن های سرکوب کرده ATM که باعث ابتلا به اتاکسی تلانژکتازی و سرطان پستان می شود هم چنین می توان به Cystatin,ARHIاشاره نمود که هر دو از رشته ی ژن سرکوب کننده تومور هستند وجود آن ها در سرطان پستان پیش آگهی ضعیف و طول عمر کوتاه تری را برای بیمار رقم می زند(ميرمالك و همکاران, 1388).
BRCA1,BRCA2
BRCA1 در سال 1990برروی کروموزوم 17(17q 21)شناسایی شد وژن BRCA2 در سال 1994 بر روی کروموزوم13(13q 12-13) تعیین شد جهش های زیادی در الل نرمال BRCA1 وجود دارد به طوری که حدود500 گونه توالی BRCA1 شناسایی شده و این وضعیت برای BRCA2 نیز صدق می کند این جهش ها چهارچوب رونویسی این دو ژن را تغییر داده ودر نتیجه پروتیئن های حاصله عملکرد طبیعی ندارند BRCA1,BRCA2در10-5درصد کل سرطان پستان گزارش شده جهش در ژن BRCA1 در 40%موارد سرطان پستا ن خانوادگی و جهش در ژن BRCA2در 30%این نوع از سرطان ها دیده میشود جهش در ژن های BRCA2 در سرطان مردان بیشتر از BRCA1 دیده می شود حامیلن ژن های جهش یافته BRCA1 حتی اگر در مراحل اولیه تشخیص داده شوند. عاقبت وخیم تری نسبت به حاملین ژن BRCA2 دارند که احتمالا دلیل تفاوت های اصلی در ساختار توده پستانی در این گروه است که تحت تاثیر این 2 ژن متفاوت تغییر پیدا کرده اند به طوری که سرطان پستان در حاملین BRCA1 اغلب گرفتاری غدد لنفاوی زیر بغلی درمراحل اولیه ,وضعیت منفی گیرنده استروژنی (ER-)و پروژسترونی (PR-)را همراه دارد BRCA1,BRCA2از ژن های ترمیم کننده DNA به شمار می روند(ميرمالك وهمکاران, 1388; دوسو,2005 1).
1-6ارتباط نماهاي بافتي آسيب شناختي با بيولوژي سرطان پستان:
نماهاي بافتي-آسیب شناختي(Histopatologic)سرطان پستان مثل اندازه تومور – درجه تمایز ووضعیت غدد لنفاوی زیر بغل منعکس کننده خصوصیات زیستی سرطان پستان و هم چنین طول مدت بیماری می باشد اخیرا دلایلی ارائه شده که نشان می دهد خصوصیات زیست شتاختی سرطان پستان در سلول های اولیه به نام سلول های بنیادی (stem cell) تعیین می شود و همین خصوصیات است که سیر بالینی بیماری را تعیین خواهد کرد . ازبين خصوصيات بافتي آسيب شناختي اندازةتومورووضعيت غدد لنفاوي علاوه بر زير ساخت هاي زيستي،تحت تأثير مدت بیماری نیز قرار می گیرد ولی درجه تمایز توده فقط تحت تاثیر خصوصیات زیست شناختی تومور تعیین می شود بدين معنا كه درجة تمايز مستقيماً با خصوصيات زيست شناختي تومور ارتباط دارد حتي ژن هاي خاصي كه مسئول تكثير و پيشبرد چرخة سلولي درسرطان پستان هستند بین تومور با درجه ی تمایز بالا(Hig grade) ودرجه تمایز پایین (low grad) به طرز متفاوتي تظاهر پيدا مي كنند. قسمت اعظم اين ژن هادرتومورهاي بادرجه تمايز بالا دچارفعاليت بيش ازحد( (Over Expression مي شوند كه باعث سرعت رشد بيشتري در اين نوع تومورهاي می شوند اين تفاوت هاي ژنتيكي هم چنين در بدخيم ترين نوع سرطان پستان يعني سرطان التهابي پستان (Inflamatory Breast Cancer) نيز گزارش شده است. به نظر مي رسد رفتار زيستي متفاوت اين نوع سرطان پستان با ساير انواع آن به علت نوع خاصي از ژن هائي است كه در سرطان التهابي پستان دچار فعاليت بيش از حد مي شوند و خصوصيات تهاجم بيشتر و پيش آگهي ضعيف تر را براي اين بيماران رقم مي زنند. (دوسو,2005).
1-7پاتوفیزیولوژی سرطان پستان:
سرطان پستان شبیه سایر سرطان ها از بر هم کنش بین محیط و یک ژن معیوب بوجود می آید. سلول های نرمال به هر تعدادی که مورد نیاز باشد تقسیم می شوند و سپس متوقف می شوند. آن ها سپس به سلولهای دیگر متصل شده و در جای خود درون بافت مستقر می شوند. سلول ها زمانی سرطانی می شوند که موتاسیون توانایی آن ها را در توقف تقسیم از بین ببرد، این چنین سلول ها قادر به اتصال به سایر سلول ها نیستند و نمی توانند در جایی ک
به آن تعلق دارند تثبیت شوند. سلول های نرمال وقتی که دیگر مورد نیاز نباشند محکوم به خودکشی (آپوپتوزیس) می شوند تا آن زمان این سلول ها بوسیله چندین پروتئین و چند مسیر از مرگ محافظت می شوند.یکی از این مسیر ها، مسیرPI3K/AKTومسیر دیگر RAS/ MEK/ ERKمی باشد. گاهی بعضی از ژن های دخیل در این مسیر های حفاظتی به گونه ای دچار جهش می شوند که آنها را به ژن هایی دائمی و پایدار تبدیل می کند. چنین سلولی دیگر قادر نیست در زمانی که دیگر مورد نیاز نیست تن به خودکشی دهد. این نوع جهش ها همراه با سایر جهش ها سبب ایجاد سرطان می شود .در حالت طبیعی پروتئین PTEN مسیرPI3K/AKT راهنگامی که سلول برای خودکشی آماده است خاموش می کنددر بعضی از سرطان های پستان ژن پروتئین PTENجهش می یابد، بنابراین مسیرPI3K/AKTدر وضعیت فعال باقی می ماند، بنابراین سلول های سرطانی قادر به خودکشی نخواهند بود و نامیرا می شوند تجربیات نشان می دهند که جهش هایی که می توانند منجر به سرطان پستان شوند با قرارگیری در معرض مقادیر بالای استروژن مرتبط هستند نقص در سیستم ایمنی نظارتی که به طور طبیعی سلول های بدخیم را در طول زندگی یک فرد از بین می بردونیز سیگنالینگ غیر طبیعی فاکتور های رشد در بر هم کنش میان سلول های استرومایی و سلولهای اپی تلیالی می تواند رشد سلولهای بد خیم را تسهیل کند(نویله وهمکاران,2001 1).
1- 8ارتباط زیست شناسی با خصوصیات متاستازی سرطان پستان :
براي متاستازدادن يك سرطان،سلول هابايدازغشاي پايه عبوركنندوواردسيستم گردش خون يا لنف شوند،ژن هاي
مخصوصي وجود دارندكه فرمان توليد پروتئين ها ي چسبنده را صادر مي كنند ، اگر اين ژن ها جهش پيداكنندونتوانند عملكرد طبيعي خودرا ارائه دهند،پروتئين هایي توليد مي شوند كه كارآیي خوبي نخواهند داشت
بنابراين سلول ها چسبندگي طبيعي خود به همديگرو به غشاي پايه را از دست مي دهند درنتيجه از مرزهاي
طبيعي خود خارج ميشوند . محققين نشان داده اند كه عملكرد طبيعي اين ملكول هاي چسبنده در تومورها يپيشرفته به طور پيشرونده اي كاهش مي يابد و يكي ازخطرناك ترين مراحل تكامل يك سرطان يعني متاستازرارقم ميزند . برداشتن يك تودة سرطاني قبل از اينكه وارد اين مرحلة مهلك شود،ميزان مرگ و مير بيماران را به ميزان قابل توجهي كاهش خواهد داد. دو نوع ازشناخته شده ترين اين پروتئين هاي چسبند
Cadherinو Integrinهستند كه موضوع بسياري ازتحقيقات زيستي درمورد سرطان پستان رابه خوداختصاص داده اند سلول هاي سرطان پستان از نظر توانایي متاستاز ،قدرت هاي متفاوتي دارند ،سلول هاي سرطاني از محل تومور جدا ميشوند و به بافت هاي ثانويه مي رسند .ولي اين سلول ها فقط درصورتي مي توانند دراين بافت ها جايگزين شوند و رشد و تكثير پيدا كنند كه توانایي هاي خاصي از جمله توانائي توليد عروق جديد را داشته باشند. مكانيسم متاستاز پيچيده است وتوالي آن برحسب بافت مورد هدف با هم تفاوت مي كند مثلاً استخوان ها يكي ازشايع ترين مكان هاي متاستاز سرطان پستان است به طوري كه تا75 %بيماران مبتلا به سرطان پستان كه دچار بيماري متاستاتيك مي شوند درگیری استخوانی دارند(ميرمالك و همکاران,1388).
1-9ویتامینD:
ويتامينDاولين باردرسال 1919 توسط SirEdward Mellanby شناخته شد. وي متوجه شد روغن كبد نوعي ماهي(cod) داراي خواص آنتي راشيتيك است. اومادۀ مؤثرموجود دراين روغن را ويتامينDنامید (سدریک وهمکاران, 12007;موبایین ,22007).ویتامین D هورمون پروستروئیدی است با فعالیت ضد تکثیری و در پیشگیری وقوع سرطان و مرگ و میر در اثر آن ، به واسطه ی مناطق جغرافیایی در بسیاری از تحقیقات اکولوژیکی، رابطه ی مثبتی با موقعیت جغرافیایی داشته و تصور می شود ویتامینD به طور درونزا در مجاورت پوست با پرتو اشعه ی ماورای بنفش تولید شدو از جذب فراورده های حیوانی ( مخصوصأ ماهی های پرچرب)
، مواد غذایی ( مخصوصأ شیر و اشکال مختلف صبحانه) و مکمل های رژیم غذایی؛ قابل تهیه است(روبین وهمکاران,20073).
1-10فیزیولوژی ویتامین :Dمواد متشکله ی جدید ویتامین D از مجاورت با نور خورشید ( D3 ) یا )D2یا D3) ساخته و تولید می شوندمجاورت پوست در معرض ماورای بنفش خورشیدی B ( طول موج 290 تا 315 نانومتر ) منجر به تغییر و تبدیل 7-دی هیدروکلسترول به پیش ویتامین D3 می شود که آن گاه به
ویتامینD3محافظ هورمونی D(OH) 25در کبد تبدیل می شود بدن ما نیاز به مقدار برابر و متعادل روزانه
سه هزار تا چهارهزار IU ویتامین D دارد تا حجم ویتامین Dتعریف شده بر اساس سلامت استخوان تحت
عنوان 30 نانوگرم بر میلی لیترD(OH) 25را ثابت نگه دارد. مجاورت کلی بدن در برابر نور خورشید که منجربه تورم و قرمزی بسیار اندک می شود برای تولید ده هزار IUویتامینD کافی است. مجاورت خیلی زیاد در برابر نور خورشید منجر به کاهش ارتباط اجزاء ساختاری ویتامین D3و پیش ویتامین D3 در ترکیبات غیرفعال و در نتیجه پیش گیری از مسمومیت ویتامین Dمی شود.D(OH)25از طریق هیدروکسیلاز آلفا یک کلیوی که تحت کنترل هورمون پاراتیروئید (PTH) می باشد تبدیل به هورمون1,25(OH)2 D3به سبک غدد درون ریز جریان دارد تا جذب کلسیم روده را افزایش داده و تعادل همسان استخوان را سر و سامان بخشد.1,25(OH)2 D3با دریافت کننده ی ویتامین D آن در روده ی کوچک ، فعل و انفعالات صورت می دهد تا موازنه مجرای کلسیم مخاطی ، پروتئین پیوندی کلسیم و سایر انواع پروتئین ها را افزایش داده تا انتقال کلسیم را از مجرای لوله ای شکل روده به جریان خون ارتقاء بخشد.از آنجا كه1,25 (OH)2 D3درجريان خون تنها نيمه عمري معادل 4 ساعت دارد، براي سنجش مقاديرسرمي ويتامين D مورد استفاده قرار نمي گيرد. بنابراين D( 25(OH موجود در جريان خون كه داراى نيمه عمرى معادل 3 هفته و نيز مستقل از اثر ساير هورمون هاي تنظيم كننده ويتامين D است، به عنوان بهترين شاخص كل اندوخته ويتامين D بدن در نظر گرفته مي شود. تنها دركمبود شديد VitD(25(OH وقتي كه زير لايه كاملا تخليه شود، 1,25 (OH)2 D3 كاهش مي يابد. چاقي، پوست هاي تيره ناشي از پيگمانتاسيون، نقاب زدن، فقدان يا محدوديت تماس با نور خورشيد و افزايش سن از جمله ريسك فاكتورهاي كمبود ويتامينD در سطح جهاني مي باشد. فعاليت α-1-هيدروكسيلازدررژيم هاي حاوي مقاديرپايين ويتامين D، كلسيم وفسفرافزايش مي يابد وتحت تأثیر PTHنيزمي باشد. درگذشته به مقادير كمتراز ng/ml20ازD(25(OHدرسرم كمبود ويتامين Dاطلاق مي شد درصورتي كه به نظرمي رسيد احتمالا مقادير بالاتري از D ( 25(OHبراي مناسبترين عملكرد ماهيچه اي – اسكلتي وديگرپيامدهاي مطلوب براي سلامتي بدن، به عنوان مثال جلوگيري ازسرطان، لازم است. بنابراين افزايشPTH به عنوان شاخص سازگاري دربرابر ويتامين Dسيستميك درنظرگرفته شد. مقادير PTH به شكل معكوسي متناسب با سطوح كمتراز D(25(OH ng/ml32استبه طوري كه سطح ويتامينD را از 20 به ng/ml ml 32افزايش مي دهد در نتيجه مقدار كمتر از ng/ml 32ويتامين D به عنوان سطح كمبود ويتامين D معين شده است مقاومت ماهيچه پروگزيمال با افزايش سطح ويتامين D افزوده شده وحتي در مقادير بالاترng/ml40 بهترهم مي شود. بنابراين به نظر مي رسد كه
سطح ng/ml40ويتامين D براي مناسبترين فعالیتاسكلتي – ماهيچه اي مورد نياز است. مسموميت ويتامين D نادر است و تنها در مقادير سرمي بيشتراز 150ng/mlمشاهده مي شود(خان وهمکاران, 12010).
شکل1-3: نمايش طرح كلى ازاثرات اندوكراين درمقابل اثرات اتوكراين ويتامينD
1-11نقش اتوکراین ویتامین D در هموستازی پستان:
سلول های اپیتلیایی پستان از گردش25(OH)D به واسطه آنزیم1 الفا هیدروکسیلاز (CyP27B1),1,25(OH)2D3 تولید می کند اما به جای رها شدن در جریان تاثیر گذار بر کل بدن و این شکل فعال ویتامین D به صورت متمرکز مورد استفاده قرار می گیرد یعنی وارد گردش خون نمی شود بلکه به صورت موضعی در همان بافت پستان به کار می رود . 1,25(OH)2D3با گیرنده ویتامینD ترکیب می شود که در آن وقت با گیرنده رتینوئیک اسید تشکیل هترودایمر می دهد.اين كمپلكس مولكول هاي كمك تنظيمي (Co-Reg) راجذب كرده و این ترکیب مولکول های دارای خاصیت تنظیمی مشترک را بازیابی کرده و به عناصر واکنش گیرنده ویتامین D(VDRE) در ناحیه پروموتوری متصل شود و اثرات رونویسی خود نظیر تکثیر سلولی
افزایش تمایز القا آپوپتوزیس و اتوفاژی را اعمال می کند لازم به ذکر است که مسیر سیگنالینگ ویتامین D در پستان تحت اثر تنظیمی هورمون هایی همچون پاراتورمون و استروژن و عواملی مانند کلسیم و فاکتور رشد شبه انسولینی قرار دارد همچنین غلظت جریان25(OH) Dیک فاکتور کلیدی برای تنظیم سنتز 1,25 (OH)2D3 در سلول های اپی تلیال پستان می باشدکاهش اجزای ساختار غیر ضروری1,25(OH)2D3با25 هیدروکسی ویتامینDو 24 هیدروکسیلاز (CyP24) صورت می پذیرد .
در نهایت راه های سیگنال دهی ویتامینD در سینه که شرایط را مهیا می کند توسط هورمون ها ، فاکتورهای رشد، کلسیم و پاراتیروئید فعال سازی در ارتباط با ویتامینD، رشد را محدود می کندطی تحقیقاتی که روی اثر ویتامین D بر روی سلول های سرطانی پستان انجام شده دیده شده که مصرف ویتامین D سبب افزایش تمایزو آپوپتوزیس در این سلول ها می شود که این اثر کاملاً قابل مقایسه با فعالیت های ضد توموری عواملی مانند آنترا سایکلینها، تاگزانها و تاموکسی فن می باشد(خان و همکا ان,2010 ;والش, 2007;اوکلی و همکاران, 12006).
شکل1-4: نمایش طرح کلی متابولیسم ویتامین D و اثر اوتوکرین ان بر روی سلول های سرطانی سینه
1-12اثرات ضد سرطانی ویتامینِ(1,25(OH)2D3) D:
1-12-1)تنطیم سیکل سلولی به وسیله ویتامین D:
سیکل سلولی از 5 فاز تشکیل شده است که عبارتند از:(G0)، (G1)، (S)،(G2) و (M). تشکیل کیناز های وابسته به سیکلین (cdk)و کمپلکس های سیکلین مراحل عبور از فاز ها را تنظیم می کند. اینطور که گفته می شود ترکیبات ویتامین D با اثر بر سیکل سلولی در بسیاری از سیستم های سلولی مانع از پیشرفت در رشد و تمایز می شوند(سویی ,2006 1)..در بیشتر گزارشات اظهار شده است که ویتامینDسبب توقف سلول در عبور از فاز G0/1به مرحله S می شود. برای پیشروی از مرحلۀ G1 به Sسیکلینهای نوع D(D- Type) با cdk4 یا cdk6کمپلکس هایی را تشکیل می دهند. این کمپلکسها کیناز های فعالی هستند که به طور اختصاصی پروتئین های خانواده Rb (رتینو بلاستوما) را فسفریله می کنند. این فسفریلاسیون منجر به غیر فعال شدن Rb می شود که در نهایت سبب آزاد سازی هیستون دِ استیلاز و القاء رونویسی از ژن های ویژه می شود. نوعی از سیکلین های نوع E به cdk2 فعال شده متصل می شود و سبب افزایش میزان فسفریلاسیون در Rb و سوبسترا های دیگر می شود. در وضعیت هایپو فسفریله، Rbفاکتور E2F را رها می کند که می تواند رونویسی از بسیاری از ژن های ضروری برای همانند سازی DNA، میتوز و ژن های کنترل کننده عبور از فاز های بعدی سیکل سلول را فعال کند.یک سیکلین نوع Aنیز به cdk2 متصل می شود تا سوبسترا های جدید در طول فاز S را فسفریله کند(بیدگلی,2010). بازدارنده های کیناز وابسته به سیکلین مانند پروتئین های INK4, P27, P21 و پروتئین های دیگر تشکیل کمپلکس های فعال Cyclin- cdk را تنظیم می کنند. کلسی تریول و سایر استروئید های خانواده ویتامین Dدر بسیاری از انواع سلول ها P21 را القاء می کنند. اهمیتP21در عمل ضد تکثیری ویتامینDدر خطوط سلولی سرطانی پروستات دیده شده است. همچنین مشاهده شده که 1,25 (OH)2D3هم mRNA و هم پروتئین P21 راالقاء می کند این القا از طریق مکانیسم های مختلفی انجام می شود. پرو موتور P21 محتوی یک VDRE
است وفعال سازی رونویسی ژن به طور مستقیم با اتصال به VDR انجام می شود(لویی و همکاران ,11996). و در تحقیقات دیگری دیده شده که این القاء با واسطه فاکتور رشد شبه انسولینی صورت می گیرد که به IGFBP3 متصل می شود.1.25(OH)2Dسبب افزایش mRNAو خود پروتئین IGFBP3می شود (باران و همکاران, 2000 2)
1barreto


دریافت فایل
جهت کپی مطلب از ctrl+A استفاده نمایید نماید




ارتباط پلی مورفیسم Tru9I


ویتامین (VDR) D


دانلودپایان نامه


word


مقاله


پاورپوینت


فایل فلش


کارآموزی


گزارش تخصصی


اقدام پژوهی


درس پژوهی


جزوه


خلاصه


تحقیق درباره دستور جهاد و غزوه ها

نمونه سوالات عمومی رشته علوم پایه - تفسیر موضوعی

دانلود پاورپوینت مهندسی روشنایی در محیط کار

1 آمار میزان عمر 50نفر از اموات یک قبرستان

دانلود لایه shapefile نقاط شهری استان خوزستان

تحقیق درمورد حمله نظامی آمریکا به طبس

ساخت بازی با موتور یونیتی برای اندروید و کامپیوتر

مقاله درباره فیثاغورث

پایان نامه قتل از روی ترحم

برنامه مشترکین 118